متن کامل پایان نامه مقطع کارشناسی ارشد رشته زیست شناسی گرایش  فیزیولوژی جانوری

با عنوان : اثر کتوپروفن بر سرطان تخمدان القاء شده توسط DMBA

در ادامه مطلب می توانید تکه هایی از ابتدای این پایان نامه را بخوانید

و در صورت نیاز به متن کامل آن می توانید از لینک پرداخت و دانلود آنی برای خرید این پایان نامه اقدام نمائید.

دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان

دانشکده علوم، گروه زیست شناسی

پایان نامه جهت دریافت کارشناسی ارشد M.SC

گرایش فیزیولوژی جانوری

عنوان

اثر کتوپروفن بر سرطان تخمدان القاء شده

توسط DMBA در موش صحرایی ماده نژاد ویستار

استاد راهنما

دکتر کیوان کرامتی

استاد مشاور

دکتر کامران غفارزادگان

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده درج نمی شود

تکه هایی از متن به عنوان نمونه : (ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)

عنوان                                                                                                      صفحه

چکیده……………………………………………………………………………………………………………. 1

فصل اول: مروری بر تحقیقات گذشته

مقدمه……………………………………………………………………………………………………………… 3

1-1 سرطان چيست …………………………………………………………………………………………….. 3

1-2 انواع سرطان ها …………………………………………………………………………………………… 3

1-3 درجه بندی ومرحله بندی تومورها ……………………………………………………………………. 4

1-4 بدخیم شدن سرطان ……………………………………………………………………………………… 4

1-5 منشا سرطان ………………………………………………………………………………………………… 5

1-6 تقسیم بندی تومورها ……………………………………………………………………………………… 5

1-6-1 تومورهاي بدخيم………………………………………………………………………………………. 5

1-5-2 تومورهاي خوش خيم………………………………………………………………………………… 5

1-7 ويژگي هاي تومورهاي بدخيم………………………………………………………………………….. 6

1-7-1 سرعت رشد سلولهاي سرطاني ………………………………………………………………………. 6

1-7-2 رگزايي تومورها……………………………………………………………………………………….. 6

1-7-3 متاستاز……………………………………………………………………………………………………. 7

1-7-3-1 هجوم به ماده زمينه اي خارج سلولي …………………………………………………………. 7

1-7-3-2 گسترش عروقي و سكني گزيدن سلولهاي سرطاني…………………………………………… 8

1-8 سرطان بیماری ناشی از تمایز غیر طبیعی ……………………………………………………………… 8

1-9 خصوصیات فنوتیپی سلولهاي سرطاني………………………………………………………………….. 9

1-10 ژنهای مربوط به سرطان ………………………………………………………………………………. 11

1-11 عوامل سرطان…………………………………………………………………………………………… 12

1-11-1 عوامل ژنتيكي……………………………………………………………………………………….. 12

1-11-2 سرطان زايي تابشي (فيزيكي ) ……………………………………………………………………. 13

1-11-3 سرطان زايي شيميايي……………………………………………………………………………… 13

1-11-4 سرطان زايي در اثر ويروسها………………………………………………………………………. 14

1-11-4-1 ويروس هاي سرطان زاي RNA دار………………………………………………………… 14

1-11-4-2 ويروس لوسمي T انساني نوع 1………………………………………………………………. 14

1-11-4-3 ويروس هاي سرطان زاي DNA دار………………………………………………………… 15

1-11-4-4 ويروس پاپيلوماي انساني……………………………………………………………………….. 15

1-11-4-5 ويروس هپاتيت B ………………………………………………………………………………. 16

1-12 سرطان تخمدان ……………………………………………………………………………………….. 17

1-13 آمار سرطان تخمدان …………………………………………………………………………………. 17

1-14 آناتومي تخمدان ……………………………………………………………………………………… 18

1-15 قشر تخمدان …………………………………………………………………………………………… 18

1-16 علائم سرطان تخمدان ……………………………………………………………………………….. 18

1-17 تغییرات اپی ژنتیک در سرطان تخمدان …………………………………………………………… 19

1-18 بررسی تغییرات اپی ژنتیک …………………………………………………………………………… 19

1-19 نشانگرهای تشخیص زود هنگام ………………………………………………………………………. 19

1-20 نشانگرهای پیشگویی کننده ……………………………………………………………………………. 20

1-21 پيشگيري سرطان تخمدان …………………………………………………………………………….. 20

1-22 مراحل سرطان تخمدان ……………………………………………………………………………… 20

1-23 ژن هاي سرطان تخمدان …………………………………………………………………………….. 21

1-23-1 ژن BRCA1 ……………………………………………………………………………………….. 21

1-23-2 ژن BRCA2 ……………………………………………………………………………………….. 22

1-23-3 ژن P53 …………………………………………………………………………………………….. 23

1-24 الگوهای سرطانی ………………………………………………………………………………………. 24

1-25 تغییرات مولکولی ……………………………………………………………………………………….. 25

1-26 نشانگرهای پاسخ به درمان ……………………………………………………………………………. 26

1-27 روش هاي درماني …………………………………………………………………………………….. 26

1-27-1 داروهای ضد رگ­زایی …………………………………………………………………………… 26

1-27-2 ژن درماني …………………………………………………………………………………………. 26

1-27-3 هورمون درماني …………………………………………………………………………………… 27

1-27-4 جراحی ……………………………………………………………………………………………… 27

1-27-5 پرتو درماني Radiotherapy ………………………………………………………………….. 27

1-27-6 شيمي درماني ……………………………………………………………………………………… /27

1-28 هورمون هاي استروئيدي …………………………………………………………………………….. 29

1-29 مكانيسم سرطان زايي DMBA ……………………………………………………………………… 29

1-30 كتوپروفن Ketoprofen ……………………………………………………………………………… 30

1-31 سیکلواکسیژنازها ………………………………………………………………………………………… 31

1- 32 ساختار پروتيینی سیکواکسیژناز ………………………………………………………………………. 31

1-33 سیکلواکسیژنازها و سنتز پروستانوییدها ا……………………………………………………………… 31

1-34 تفاوت ها و شباهت های ایزوزیم های سیکلواکسیژناز …………………………………………… 32

1-35 سیکلواکسیژناز و بیماری ها ………………………………………………………………………….. 32

1- 36 اعمال پروستاگلندین­ها……………………………………………………………………………….. 33

1-37 هدف از انجام پژوهش ………………………………………………………………………………… 34

فصل دوم: روش تحقیق و مواد

2-1 مواد و وسایل مورد نیاز…………………………………………………………………………………. 38

2-1-1 مواد و حيوانات مورد نياز …………………………………………………………………………. 38

2-1-2 وسايل ………………………………………………………………………………………………….. 39

2-1-3 دستگاه ها ………………………………………………………………………………………………. 40

2-2 حيوانات آزمايشگاهي …………………………………………………………………………………… 41

2-2-1 گروههاي آزمايشي ………………………………………………………………………………….. 42

2-3 روش هاي انجام پژوهش ……………………………………………………………………………… 42

2-3-1 روش تهيه محلول القاء كننده تومور (DMBA) ………………………………………………. 42

2-3-2 روش جراحي و القاء تومور ………………………………………………………………………… 43

2-3-3 روش تزريق محلول القاء كننده به حيوان ………………………………………………………. 45

2-3-4 روش تزريق كتوپروفن ……………………………………………………………………………… 46

2-3-5 روش خارج كردن تومورها ………………………………………………………………………… 47

2-4 شاخص­های مورد سنجش ………………………………………………………………………………. 47

2-5 محاسبات آماری- تجزیه و تحلیل آماری ……………………………………………………………. 47

فصل سوم: نتایج تحقیق

3-1 گروه­های آزمایشی ……………………………………………………………………………………… 49

3-2 نتایج ماکروسکپی ……………………………………………………………………………………….. 50

3-3 نتایج هیستو پاتولوژی …………………………………………………………………………………… 59

فصل چهارم: بحث ، نتیجه گیری و پیشنهادات

4-1 بحث ………………………………………………………………………………………………………. 65

4-2 پیشنهادات………………………………………………………………………………………………….. 72

فصل پنجم: فهرست منابع فارسی و لاتین

فهرست منابع فارسي…………………………………………………………………………………………… 74

فهرست منابع لاتين…………………………………………………………………………………………….. 75

 چكيده:

با توجه به اينكه سرطان تخمدان از شايع ترين سرطان هاي موجود در زنان و يكي از علت هاي اصلي مرگ و مير در زنان مي باشد و با توجه به نقش آنزيم هاي سيکلواكسيژناز و توليد پروستاگلندين E2 در ايجاد ضايعات توموري، به كارگيري تركيباتي به عنوان مهاركننده غير انتخابي سيکلواكسيژنازها در ممانعت از ايجاد سرطان مي تواند مؤثر باشد، لذا اين پژوهش به منظور ارزيابي نقش کتوپروفن به عنوان مهاركننده غير انتخابي، آنزيم سيکلواكسيژناز در بروز سرطان تخمدان بر روي موش هاي صحرايي ماده نژاد ويستار انجام شد.گروه هاي آزمايشي شامل گروه مورد تزريق DMBA+Saline , DMBA و گروه هاي مورد تزريق مقادير مختلف كتوپروفن هستند، حجم نمونه در هر گروه برابر با 8 انتخاب شده است . به منظورالقاء سرطان از تركيبي به نامDMBA استفاده شده كه از شركت سيگما تهيه گرديد. تركيب مذكور مستقيما به داخل تخمدان تزريق شد.به دنبال القاء تومور توسط DMBA تمام نمونه هاي حيواني از نظر بروز ضايعات سرطاني در تخمدان و ظهور نشانه­هاي درمانگاهي مربوطه مورد مطالعه قرار گرفتند. در پايان بررسي نيز يافته هاي كالبد شكافي و همچنين مقاطع ميكروسكپي ضايعات توموري نيز در نمونه هاي موجود در كليه گروه ها مورد تجزيه و تحليل قرار گرفت. يافته­هاي حاصل از اين پژوهش بر مبناي آناليز واريانس يك طرفه oneway ANOVA و به منظور مقايسه بين گروه هاي مختلف از آزمونTukey استفاده شد. در اين پژوهش اندازه و وزن تومور د گروه هاي دريافت كننده دارو به شدت كاهش يافت كه نشان­دهنده تاثير مثبت دارو در درمان سرطان تخمدان مي باشد. برشهاي ميكروسكپي از بافت تخمدان يافته­هاي ما را تاييد نمودند.

مقدمه :

در حال حاضر سرطان دومين علت مرگ مير در ايالات متحده آمريكا پس از بيماري هاي قلبي–عروقي مي باشد و شيوع آن همچنان در حال گسترش است (89). اكثر محققين امروزه بر اين عقيده اند كه تشخيص صحيح و زود رس سرطان كليد درمان موفق آن است ، تغييرات سلول طي رشد، تغييرات سازشي و برگشت پذير است اما سرطان نتيجه تكثير غير طبيعي سلولهاي نئوپلازيا است كه منجر به تشكيل توده سلولهاي غير طبيعي نئوپلاسم (تومور) مي شود، مفهوم سرطان يعني رشد كنترل نشده­اي كه منجر به ايجاد حالتي مي گردد كه در آن زمان چرخه سلولي سلولهاي سرطاني كوتاهتر از همان سلولها در حالت طبيعي است. با سرطاني شدن يك سلول، اين سلول با دريافت حداقل محرك هاي طبيعي به تقسيم خود ادامه مي دهد. در اين ميان سرطان تخمدان از عمده سرطان هاي زنان به شمار مي رود. به دليل اهميت بيماري هاي سرطاني در اين پژوهش سعي شده است به بررسي نقش كتوپروفن به عنوان مهار كننده انتخابي آنزيم هاي سيكلواكسيژناز در بروز سرطان تخمدان در موش صحرايي ماده نژاد ویستار پرداخته شود.

1-1 سرطان چيست ؟

سرطان در معناي واژه اي به فارسي يعني چنگار يا خرچنگ و اولين بار بقراط اين واژه را براي اين بيماري به كار برده است. سرطان اصطلاحی برای اطلاق به گروهی از بیماری­ها است که در آن سلولهای غیر طبیعی بدون کنترل تقسیم می­شوند و می­توانند به سایر بافت­ها تهاجم کنند. سلول­های سرطانی می­توانند از طریق خون و دستگاه لنفاوی به سایر نقاط بدن گسترش پیدا کنند(1). سرطان عبارتی برای رشد غیر عادی و غیر قابل کنترل است که باعث اختلال بافتی می­شود. وقتی سرطانزایی رخ می­دهد، سلول قبلا طبیعی سرطانی می­شود. سلول جهش یافته قابلیت تقسیم سلولی غیر قابل کنترل و ایجاد تومور دارد.تومور طبق بافت یا ارگانی که از آن منشا گرفته است نامیده می­شود(1).

1-2 انواع سرطان[1]

کارسینوم: تومورهای تو پری هستند که از سلولهای پوشاننده سطح اعضاء (اپی تلیال) منشا می­گیرند. بیشتر کارسینوماها از اعضایی که دارای توانایی ترشح مواد هستند منشاء می­گیرند(4).    

:این دسته سرطانهایی هستند که از بافت همبند مثل: غضروف، استخوان و ماهیچه منشاء می‌گیرند. سارکوم

ملانوم: رشد سرطانی ملانوسیت­ها (سلول بدخیم تولید کننده رنگ دانه) هستند که می­توانند در کل بدن دیده شوند، ملانوماها بیشتر در پوست رخ می­دهند(4).

لنفوم غیر هوچکین: معمولا در کل سیستم لنفاوی پخش میشوند و شامل بدخیمی کلونال( نشات گرفته از یک سلول) می­باشد(4).

لنفوم هوچکین: این سرطان به صورت قابل پیش بینی و توالی مشخص از یک گروه غده لنفاوی به گروه بعدی گسترش می­یابد. در این لنفوم، لنفوسیت­های غیر طبیعی و چند شکلی و سایر انواع سلولی غدد لنفاوی را درگیر می­سازند(4).

لوسمی: شامل سرطانهایی است که از سلولهای تشکیل دهنده خون و سلولهای ایمنی منشاء می‌گیرند(4).

1-3درجه بندی و مرحله بندی تومورها:

درمان مناسب یک نوع سرطان وابسته به تشخیص و ارزیابی اولیه سرطان است. دو نوع مهم ارزیابی سرطان عبارتند از درجه بندی و مرحله بندی.

درجه بندی: بر اساس نمای میکروسکپی سرطان­ها می­توان آنها را طبقه بندی کرد. در این روش که درجه بندی نام دارد، درجه عدم تمایز سلولی ارزیابی می­شود. هر چه توده از درجه تمایز کمتری برخوردار باشد بدخیم تر است. بنابراین تومورهای درجه 1 تومورهای تمایز یافته ای هستند که از نظر ساختاری مشابه سلولهای طبیعی انسان می­باشند و از درجه تهاجم کمتری برخوردارند و رشد آهسته تری دارند. تومورهای درجه 2و3 به ترتیب دارای تمایز متوسط و کم هستند(1و4).                                              

1-4 بدخیم شدن سرطان:

وقتی سلول “جهش یافته” تقسیم می‌شود، به 2 سلول جدید ” جهش یافته ” تبدیل می‌گردد و این فرآیند به همین ترتیب ادامه می‌یابد تا همان یک سلول موذی به توده‌ای از سلولها که تومور[2] نامیده می‌شود، تبدیل می‌گردد. گاهی این تومورها، خوش خیم بوده و رشد نمی‌کنند. ولی در صورتی که سلولهای تومور رشد کنند و تقسیم شوند و سلولهای طبیعی اطراف خود را از بین ببرند و به نقاط دیگر بدن هم دست‌اندازی کنند، تومور بدخیم محسوب می‌شود. بزرگترین خطر تومورهای بدخیم، توانایی آنها در حمله به بافتهای سالم و پخش شدن در بدن است و این همان متاستاز سرطان است. هر چه تومورها رشد کنند و بزرگتر شوند، جلوی رسیدن مواد غذایی و اکسیژن را به سلولهای سالم می‌گیرند و با پیشرفت سرطان، سلولهای سالم می‌میرند و عملکرد و سلامت بیمار از بین می‌رود. اگر جلوی این فرآیند گرفته نشود، سرطان به مرگ می‌انجامد(2و4).

1-5 منشاء سرطان:

بدن از انواع سلولها تشکیل شده است، این سلول­ها به شیوه­ای کنترل شده رشد می­کنند و تقسیم می­شوند تا سلولهای بیشتری تولید کنند که برای سالم نگه داشتن بدن لازم است. اما گاهی این فرایند منظم به هم می­خورد، ماده ژنتیکی یا DNA سلول ممکن است آسیب ببیند یا تغییر کند و در آن جهش­هایی رخ دهد که بر رشد و تقسیم طبیعی سلول اثر بگذارد هنگامیکه این واقعه رخ دهد، این سلولها هنگامیکه باید بمیرند، از بین نمی­روند و سلولهای جدیدی تشکیل می­شوند که بدن به آنها نیازی ندارد، این سلولهای اضافی ممکن است توده­ای را تشکیل دهند که تومور نامیده می­شود(1).

1-6تقسیم بندی تومورها :

تومورها با دو ويژگي شناخته مي شوند ، يكي منشاء تومور يعني بافتي كه تومور در آن ظاهر مي شود ، ويژگي ديگر چگونگي رشد و تكامل تومور است(4). تومورها دو نوع هستند ، خوش خيم و بد خيم ، ياخته­هاي تومورهاي خوش خيم رشد چنداني ندارند و به ديگر نقاط بدن هم پراكنده نمي شوند . ليپوم[3]( خالها و تومورهاي بافت چربي ) كه اغلب روي شانه و گردن ديده مي شوند، تومور غده چربي كه اكثرا در پوست سر توليد مي شوند جزء تومورهاي خوش خيم هستند(4).

1-6-1 تومورهاي بدخيم[4]:

1.رشد سريعي دارند و در جريان رشد با نفوذ عميق به داخل بافت هاي اطراف آن هارا نابود مي كنند.

2.متاستاز[5] مي دهند.

3.ساختار بافت اوليه خود را كاملا تغيير مي دهند.

4.تقسيم ياخته اي ناهنجار و زياد است.

5.ياخته ها از نظر شكل و اندازه يكسان نيستند و به ندرت دو نمونه يكسان ديده مي شود.

6.ياخته ها داراي دو يا چند هسته به اندازه هاي متفاوت هستند(2).

1-5-2 تومورهاي خوش خيم[6] :

1.معمولا رشد كندي دارند و همين طور كه رشد مي كنند بافت­هاي مجاور را كنار مي زنند.

2.متاستاز نمي دهند.

3.ساختار بافت اوليه حفظ مي شود.

4.تقسيم ياخته اي در حد تقسيم ياخته هاي بافت سالم است.

5.ياخته ها از نظر شكل و اندازه يكسان هستند.

6.ياخته ها داراي يك هسته و به شكل طبيعي هستند(2).

1-7 ويژگي هاي تومورهاي بدخيم :

سرگذشت طبيعي يك تومور بدخيم نمادين را مي توان به اين مراحل تقسيم كرد:

تغيير ماهيت نئوپلاستيك[7] يك سلول، گسترش دودماني اين سلول، تهاجم موضعي و سرانجام گسترش به مناطق دور. تشكيل يك توده بدخيم و سرطاني به وسيله فرزندان همشكل سلول تغيير ماهيت يافته، فرآيند پيچيده اي است كه عوامل متعددي در آن تاثير دارند. بعضي مثل زمان تقسيم ياخته هاي سرطاني به خود اين سلولها بستگي دارند و برخي نيز مثل رگسازي ، نشان دهنده واكنش هاي ميزبان به سلولهاي سرطاني يا فرآورده هاي آنها است(61و87و98).

1-7-1 سرعت رشد سلولهاي سرطاني:

زمان تقسيم سلولهاي سرطاني: چرخه سلولي ياخته هاي تغيير ماهيت يافته نيز همان پنج مرحله سلولهاي طبيعي را دارد.(G0 ،G1،S،G2،M) زمان كلي چرخه سلولي در خيلي از تومورها مساوي يا حتي زيادتر از چرخه سلولي ياخته هاي طبيعي است (2).

1-7-2 رگزايي[8] تومورها:

غير از عوامل رشدي كه در خود سلول­ها بايد آنها را جستجو كرد عوامل ديگري نيز بر رشد و نمو تومورها تاثير مي گذارند از اين ميان مهمترين عامل ،پشتيباني عروقي يك تومور است (2). شواهد تجربي و باليني فراواني در دست است مبني بر اين كه تومورها بدون پشتيباني عروقي هيچ گاه نمي توانند يك يا دو ميلي متر ضخيم تر يا بزرگتر شوند(55،2). در حقيقت مي توان پذيرفت كه توانايي براي ايجاد رگ هاي جديد يكي از موارد ضروري براي تومورهاي بدخيم است.(چون بدون دسترسي عروق خوني هيچ توموري نمي تواند به نواحي دور دست اندازي كند)(13). مطالعات زيادي حاكي از اين هستند كه تومورها خود موادي ترشح مي كنند كه قادرند تمام وقايع مسئول در تشكيل مويرگهاي جديد را متأثر سازند(2،13).

مواد رگساز مشتق از تومورها را مي توان به دو گروه كلي و عمده تقسيم كرد(13).

1.آنهايي كه فرآورده هاي سلولي سرطاني محسوب مي شوند.

2.آنهايي كه از ياخته هاي التهابي نفوذ كرده به تومورها ، حاصل مي گردند(2،13).

مشخص­ترين اعضاي گروه اول عبارتند از: عوامل رشد فيبروبلاستي[9] متصل شونده به هپارين (FGF)، اين مولكولها سه عمل انجام مي دهند:

يكي اينكه سلولهاي اندوتليال[10] را به محل ترشحشان فرا مي خوانند، دوم اينكه آنان را وادار به ميتوز مي كنند و سوم اينكه باعث توليد آنزيم پروتئوليتيكي[11] مي شوند كه باعث نفوذ جوانه هاي اندوتليال به بستر تومور
مي گردند (13،2).عوامل رگساز ديگر مشتق از تومورها شامل α-Tef و Eef مي باشند.

سر دسته گروه دوم عبارت است از α-TNF، اين ماده سلولهاي اندوتليال را به ميتوز وا مي دارد و در ضمن به مهاجرت آنها نيز كمك مي كند(11).

از آنجايي كه رگسازي براي رشد و گسترش سرطانها عامل بسيار مهمي به شمار مي آيد توجه زيادي به علت آن و اينكه به چه ترتيبي مي توان جلويش را گرفت معطوف شده است . مولكولهاي رگساز زيادي هستند كه محصول پروتوانكوژن[12] هايند و در اثر وقوع جهش ها فعال مي گردند(57و132). رگسازي در تومورها ممكن است در نتيجه از ميان رفتن يك سد مهار كننده رگسازي نيز باشد كه يك ژن مهار كننده سرطان دستور ساخت آن را صادر كند(46و38). بنابراين چنانكه مي بينيم به نظر مي آيد كه رگسازي و خود مختاري رشد تومورها هر دو معلول وقايع ژنتيكي مشابهي هستند.

1-7-3 متاستاز :

مشكل درمان سرطان بيشتر به علت پراكنده شدن ياخته هاي تومور اوليه و تشكيل تومور ثانويه در اندام هاي ديگر بدن است عارضه اي كه به آن متاستاز مي گويند. متاستاز به معناي انتقال از يك نقطه به نقطه ديگر است . ياخته هاي تومور اوليه سرطاني، از راه گردش خون يا لنف به اندام هاي ديگر بدن منتقل مي شوند و تومورهاي سرطاني جديد يا ثانويه را به وجود مي آورند، البته براي رشد و تكثير تومورهاي ثانويه شرايط و زمينه معيني لازم است و متاستاز در همه سرطان­ها يكسان نيست و بسته به نوع سرطان اندام­هاي به خصوصي در معرض حمله ياخته­هاي مهاجم قرار مي گيرند(4).

متاستاز براي ايجاد تومور ثانويه مراحل مختلف زير را طي مي كند:

1-7-3-1 هجوم به ماده زمينه اي خارج سلولي :

بافت ها و نسوج بدن ما به اجزايي تقسيم شده اند كه هر كدام با دو نوع ماده ي زمينه اي خارج سلولي(ECM)از يكديگر جدا مي شوند. اين دو نوع ماده زمينه اي عبارتند از غشاي پايه و بافت هم بند بينابيني كه هر يك از آنها از كلاژن و گليكو پروتئين هاي متفاوت ساخته مي شوند. يك كارسينوما نخست بايد غشاي پايه زيرين خود را از هم بگسلد، پس بايد از ميان بافت هم بندي بينابيني گذر كند و سرانجام بايد خود را با سوراخ كردن غشاي پايه عروق به جريان خون برساند(2). شواهدي وجود دارند حاكي از اينكه اتصال سلولهاي سرطاني به لامينين[13] و فيبرونكتين[14]، براي تهاجم و دست اندازي امري ضروري است. ياخته­هاي اپتيليال طبيعي ،در بخش قاعده­اي خود، براي لامينين غشاي پايه، گيرنده­هايي دارند، اما تعداد اين گيرنده­ها در سلول­هاي سرطاني بيشتر است(2).

دومين مرحله در تهاجم عبارت است از انهدام موضعي غشاي پايه و بافت هم بند بينابيني. سلول­هاي سرطاني يا خودشان آنزيم­هاي پروتئوليتيك[15] ترشح مي كنند يا ياخته هاي بدن ميزبان را وادار به ترشح و ساخت پروتئازها مي نمايند. چندين آنزيم از قبيل كلاژناز نوع IV و فعال كننده پلاسمينوژن از نوع اوروكيناز و كاپتين B در جريان اين انهدام موضعي دست دارند ، كلاژناز نوع IV يك پروتئاز فلز داراست كه كلاژن نوع IV غشاي پايه اپي تليوم و عروق را تجزيه مي نمايد(2).

جابجايي سومين مرحله تهاجم است كه در آن سلولهاي سرطاني از ميان غشاي پايه عبور مي نمايند(6).

1-7-3-2 گسترش عروقي و سكني گزيدن سلولهاي سرطاني :

به محض اينكه پاي سلولهاي سرطاني به گردش خون باز شد ، در معرض تهاجم سلولهاي ايمني ميزبان قرار مي گيرند. در جريان خون، برخي از ياخته هاي سرطاني با جمع شدن به دور هم و اتصال به لوكوسيت دماي در گردش و به ويژه پلاكتها[16]، آمبولي تشكيل مي دهند و به اين ترتيب تا حدي از چنگ سلولهاي ضد تومور ميزبان مي گريزند. با اين حال اكثر سلولهاي سرطاني به صورت جداجدا در جريان خون منتقل مي شوند . فرآيند خروج اين سلولهاي سرطاني يا آمبولي هاي توموري از جريان خون شامل چسبيدن به اندوتليوم عروق و پس از آن خروج از طريق غشاي پايه به وسيله همان مكانيسم هايي كه در جريان تهاجم دست داشتند، مي باشد.(2)

1-8 سرطان بیماری ناشی از تمایز غیر طبیعی:

سرطان از سلولهای مشتق شده از بافت­های طبیعی بدن تشکیل شده است. یک تفاوت مهم بین سلولهای سرطانی و سلولهای طبیعی عبارتست از عدم تمایز یابی طبیعی سلولهای سرطانی. زودرس ترین تغییرات کارسینوژنیک مشاهده شده در یک سلول بالغ تمایز یافته ممکن است باعث ایجاد سلولی با مشخصات بسیار شبیه اما تغییر یافته با سلول بالغ طبیعی شوند. به طوریکه تفاوت اولیه بین سلولهای طبیعی و سلولهای تغییر یافته به وسیله کارسینوژن در متابولیسم،آنزیمها ساختار سطح سلولی و دیگر جوانب ممکن است بسیار ظریف باشد(1). چون تشخیص سرطان و نیز طرح ریزی عوامل انتخابی مخرب سلولهای سرطانی به تفاوت­های بین سلولهای سرطانی و طبیعی وابسته می­باشد، لذا استراتژیهای متکی به تشخیص و درمان نسبت به موقعیتی که تغییر بدخیمی زودرس تر در یک سلول ریشه­ای اولیه تر و در حال تکثیر اتفاق افتدتا حدودی متفاوت خواهند بود اگر چه که سلولهای سرطانی واجد تمایز کمتری نسبت به همتاهای بالغ خود هستند.

خصوصیات فنوتیپی سلولهاي سرطاني :

سلولهاي طبيعي با سرطاني شدن دچار تغييرات شاخصي در ساختار و عملكرد خود مي شوند كه مي توان به موارد زير اشاره كرد:

1.اغلب سلولهاي بد خيم دچار آناپلازيا[1] مي شوند. طي اين فرآيند تمايز يافتگي سلول كاهش يافته و ويژگي هاي تخصصي آنها تا حدي از بين مي رود(87).

2.سلولهاي سرطاني از خود اندازه ي بزرگتر با هسته اي نامنظم و هستك هاي پايدار نشان مي دهند(87).

3.سطح سلولهاي سرطاني را ميكروويلوس ها و لاملا پودياها مي پوشاند (87).

4.ميتوز در اين سلولها افزايش يافته و ميتوزهاي غير طبيعي و سلول هاي غول پيكر چند هسته اي نيز در بين آنها ديده مي شود (87).

5.تغييرات هسته اي به دنبال ترانس فرماسيون(Trans Formation)در كروموزوم ها رخ مي دهد. براي مثال اغلب سلولهاي سرطاني داراي انحرافات كروموزومي از نوع آنيوپلوئيدي(Aneuploidy)(تعداد نادرست كروموزومها)و يا جابجايي(Translocation)قطعه اي از كروموزوم هستند مانند كروموزوم فيلادلفيا كه شكلي غير طبيعي از كروموزوم است كه در نتيجه ي جابجايي قطعه­اي از كروموزوم 22 به كروموزوم 9 ايجاد شده است(87).

6.حذف پاسخ هاي آپوپتوزيس[2] يا برگ برنامه ريزي شده سلولي، آپوپتوزيس سلولهاي سرطاني شده را وادار به خود كشي مي كند (87).

7.كاهش سازمان يابي اسكلت سلولي يا از بين رفتن اين سازمان يابي (87).

8.بروز تغييرات گسترده در سطح سلول كه توام با كاهش يا افزايش تركيبات خاص مي باشد. در اين حال سلولهاي سرطاني پروتئين­هاي سطحي جديدي به نام آنتي ژن هاي توموري (Associated Antigen Tumor) را مي سازند(87).

9.افزايش سياليت غشاي پلاسمايي(87).

10.سيستم هاي جذب قندها و اسيدهاي آمينه در سلولهاي سرطاني به فراواني فعال مي شود(87).

11.كاهش چسبندگي سلولها به يكديگر و به بستر كشت. به عبارت ديگر وابستگي تكيه گاهي(Anchoroge Dependence)در اين سلولها كاهش مي يابد و منجر به حركت آزادانه آنها در محيط هاي كشت و در بافت هاي بدن (متاستاز) مي شود(87).

12.سلولهاي سرطاني از خود تمايل به توده اي يا مجتمع (Agglutinate) شدن در برابر لكتين ها[3](تركيبات پروتئيني كه داراي جايگاههاي متعدد اتصال به كربوهيدراتها هستند)را نشان مي دهند(87).

13.كاهش اتصالات فاصله دار كه منجر به كاهش ارتباط بين سلولي مي شود(87).

14.سلولهاي سرطاني ، پروتئازهاي ترشحي خاصي را ترشح مي كنند. براي مثال يكي از پروتئازهاي اصلي ترشح شده از سلولهاي سرطاني ، فعال كننده پلاسمينوژن (Plasminogen Activator) است كه واكنش شكسته شدن پلاسمينوژن (پيش ساز غير فعال) به پلاسمين [4]را كاتاليز مي كند. با توجه به وجود پلاسمينوژن در غلظت بالا در محلول هاي برون سلولي، تبديل آن به پلاسمين منجر به افزايش فعاليت پروتئازي اين تركيب ، در پيرامون تومورهاي بدخيم مي شود(87).

15.برخي از سلولهاي سرطاني پروتئين هايي را ساخته و ترشح مي كنند كه معمولا توسط رويان ترشح مي شوند، براي مثال α-فتو پروتئين(Fetoprotein–α)،پروتئيني است كه توسط سلولهاي كبدي روياني ساخته مي شود و تنها به مقدار كم در افراد بالغ قابل رد يابي است،اما در سرطان كبد، مقدار اين تركيب در جريان خون به طور ناگهاني افزايش پيدا مي­كند . آنتي­ژن كارسينوآمبريونيك (CEA =Antigen Carcinoembryonic) گليكو پروتئيني در لوله گوارش روياني و هورمون هاي طفل درون رحمي مانند كوربونيك گنادوتروپين (Chrionic Conadotropin) و لاكتوژن جفتي (Plocental Lactogen) توسط تومورهاي انساني ترشح مي شوند(87).

16.سلولهاي سرطاني توانايي سنتز و ترشح فاكتورهاي رشد از جمله Eef و Ief را پيدا مي كنند. ازاين رو اين سلولها در محيط كشت به افزودن اين فاكتورهاي القاء كننده ي تقسيم نياز دارند(87).

17.اين نوع تومورها با كمك فاكتورهاي رشد ترشحي خود قادر به تحريك تشكيل رگ هاي خوني يا رگ زايي Angiogenesis هستند. اين توانايي عامل مهمي در تعيين قابليت رشد و تهاجمي تومورها است (87).

18.در اين سلولها ظرفيت رشد و تقسيم نامحدود مي شود. براي مثال سلولهاي طبيعي فيبروبلاست در محيط كشت در حدود 60-50 نسل به وجود مي آورند و سپس تحليل رفته، مي ميرند. اما سلولهاي بد خيم نمي ميرند. براي مثال سلولهاي هلا(Hela) كه در سال 1953 از كارسينوماي رحم به دست آمده است در محيط كشت بدون هيچ گونه علائمي از تحليل در حدود ده هزار بار تكثير شدند(87).

19.در سلول سرطاني مهار وابسته به تراكم(Denstiy Dependent inhibition) كاهش مي يابد(87).

20.در سلولهاي سرطاني مهار تماسي (Contacf inhibitiin) وجود ندارد ، در اين حال به علت ظرفيت نامحدود رشد و تقسيم حالت چند لايه اي يا روي هم قرار گرفتن لايه هاي سلولي رخ مي دهد(87).

21.در سلولهاي سرطاني چرخه سلولي غير طبيعي است. سلولهاي سرطاني در شرايط تراكم بالاي سلولها و غلظت كم سرم غذايي به رشد و تكثير خود ادامه مي دهند. اگر شرايط تغذيه اي براي اين سلولها بسيار سخت گردد سلولها ترجيحا به جاي ورود به G0 به طور تصادفي در نقاط مختلف چرخه سلولي مي ميرند(87).

1-10 ژنهای مربوط به سرطان:

1-آنکوژن‌ها:که در شرایط عادی در فرستادن پیام به سلول برای تکثیر نقش دارند. اختلال و تغییر در این سلول‌ها منجر به تکثیر نامنظم سلول شده و سلول سرطانی بشمار می‌رود.

2-ژن‌های سرکوبگر تومور: این ژن‌ها پروتئین‌های خاصی را تولید می‌کنند که در شرایط عادی وظیفه معکوس آنکوژن‌ها را داشته و به سلول پیام توقف تکثیر می‌دهد.

3-ژن‌های خودکشی:

خودکشی سلول‌ها یا مرگ سلول یکی از مهم ‌ترین عوامل پیچیده سلولی است که به سلول توانایی خودکشی در شرایط غیرمعمول را می‌دهد تا مانع شیوع تکثیر و آسیب‌دیدگی به سایر سلول‌ها ‌شود. هنگامی که ژن‌های خودکشی آسیب پیدا کنند دیگر قادر به فعالیت خود برای نابود کردن سلول معیوب نبوده و سلول سرطانی است.                      

۴ژن‌های ترمیمی دی ان ای (DNA repairing genes) :

این ژن‌ها مسئول ترمیم دی ان ای آسیب دیده و معیوب هستند که با ترشح پروتئین‌های متفاوت زمینه ترمیم دی ان ای آسیب دیده را فراهم می کنند. اما زمانی که خود این ژن های ترمیمی دی ان ای آسیب می بینند سلول، دیگر توانایی ترمیم خود را از دست داده و اختلالات ژنتیکی و ترمیم نشدن دی ان ای منجربه سرطان می‌شود(4).

1-11 عوامل سرطان :

1) عوامل ژنتيكي :

2) عوامل فيزيكي : مانند پرتو افكني، تحريك مزمن در اثر حرارت هاي بالا و نور خورشيد(اشعه ماوراء بنفش)      

3)عوامل شيميايي : مانند تركيبات پلي سكليك، آروماتيك (PAH)، نيتروز آمين ها، مشتقات بنزن

4)عوامل بيولوژيكي : مانند ويروس­ها و انگل­ها طبقه بندي گرديده است.

1-11-1 عوامل ژنتيكي :

تحقيقات نشان داده كه در ياخته­هاي طبيعي و سالم، ژن­هاي مولد سرطان وجود دارد، اين ژن­ها پيش تومورزا ناميده شدند و ظاهرا مسئوليت رمز كردن پروتئين­هاي فرمان­ دهنده­ي تكثير ياخته را دارند و هر گونه دگرگوني و جهش در ساختار يا توالي چهار نوكلوئتيد پايه­ي آنها موجب مي گردد تا فعاليت فرمان دادن آنها مداوم شود و ايجاد سرطان كنند. اين كشف از نظر فرضيه ي مبناي مولكولي سرطانها بسيار حائز اهميت بود و به دليل اين اهميت جايزه پزشكي سال 1989 را نصيب دو تن از كاشفين آن به نام­هاي مايكل بيشاپ و هارولد دارموس كرد(4).

اگر عوامل جهش زا[5] مثل رتروويروس ها، مواد شيميايي سرطان­زا و يا پرتو­هاي فيزيكي، مثل پرتو فرا بنفش به بخش داخلي گيرنده هاي عامل رشد ياخته صدمه بزنند، به دليل صدور فرمان تكثير، ياخته، بي وقفه به كار تكثير شده و اين تكثير ياخته غير قابل كنترل مي شود و سرطان به وجود مي آيد(4).

تحقيقات آزمايشگاهي نشان داد كه رترو ويروس­ها مي توانند پروتئين كامل را از ياخته بربايند و آن­ها را وارد ماده ژنتيكي خودشان كنند. اين انتقال ژن به ياخته، لطمه مي زند، به طوريكه ياخته، ديگر نمي تواند روند طبيعي خود را ادامه دهد و به طور عادي عمل كند. البته اين تجربه اي آزمايشگاهي است و در طبيعت به ندرت اتفاق مي افتد. ولي همين يافته آزمايشگاهي به پژوهشگران كمك مي كند تا بتواند ساير عوامل تومور­زا را شناسايي كنند. تاكنون حدود 20 نوع از اين ژن­هاي پيش تومورزا شناسايي شده اند. اين ژن­ها در اثر كليه­ي عوامل جهش زا توالي نوكلئتيد طبيعي پايه خود را در زنجير DNA از دست مي دهند. تحقيقات جديد تر نشان داده است كه نقص حاصل از جهش مولكولي، روي ميتوكندري­هاي داخل ياخته است. ضمنا تومورزايي ژن­ها تنها در اثر يك جهش نيست، بلكه دهها جهش لازم است تا ژن، ياخته­اي را تومورزا كند، سرطان روده بزرگ در راست روده به علت رشد، آرامي كه دارند از نظر مطالعه جهش­هاي ژنتيكي بسيار ارزنده­ است (4،98).

مهم ترين عامل سرطان­زايي آسيب ژنتيكي است ولي چه عواملي اين گونه آسيب ها را پديد مي آورند؟

به طور كلي 3 دسته عامل سرطان زا شناخته شده اند :

براي خاصيت سرطان­زايي مواد شيميايي و انرژي تابشي در آدمي مدارك مهمي در دست است. همچنين ويروس­هاي سرطان­زا نيز در تعدادي از سرطان­هايي كه بشر را مبتلا مي كنند دخيل هستند(2).

1-11-2 سرطان زايي تابشي (فيزيكي):

پرتوها، صرف نظر از منبع توليد خود، سرطان زا هايي بي چون و چرا هستند. معدن چيان معادن راديواكتيو 10 با بيشتر از بقيه­ي افراد به سرطان­هاي شش مبتلا مي شوند. همچنين پيگيري بازماندگان انفجار دو بمب اتمي در شهر هاي هيروشيما و ناگازاكي نشان داده است كه پس از طي دوره نهفته­اي به اندازه تقريبا 7 سال، ميزان بروز لوسمي در آنها به نحو چشمگيري افزايش يافته است . حتي پرتو درماني، نيز سرطان زاست و تقريبا 9 درصد آنهايي كه در دوران نوزادي و كودكي خود سرو گردنشان در معرض پرتو تابي قرار داشته سرطان تيروئيد در آنها به وجود آمده است. اثر جهش زايي پرتوهاي يونيزان كاملا به اثبات رسيده و معلوم شده كه مثل سرطان­زاهاي شيميايي ، پرتوهاي يونيزان نيز ژن­هاي سرطان­زاي Ras را فعال و ژن سركوب كننده تومور Rb را غير فعال مي كنند. از آنجايي كه دوره نهفته سرطان­هايي كه در اثر پرتو تابي پديد مي آيند بسيار طولاني است به نظر مي رسد كه سرطان در اين موارد فقط وقتي ايجاد مي شود كه اولا سلولهاي آسيب ديده­ي اوليه در اثر عوامل محيطي ديگر دچار جهش­هاي بيشتري مي شوند(2). اثر سرطان­زايي پرتو هاي فرابنفش UV قابل توجه است. پرتو­هاي UV طبيعي، كه از نور خورشيد منشاء مي گيرند قادر به ايجاد سرطان هاي پوست هستند(ملانوماها[6]، كارسينوماي سلول سنگزشي، كارسينوماي سلول قاعده­اي ). نور فرا بنفش روي سلولها، آثار متنوعي از خود بر جاي مي گذارد ولي اثري كه از همه بيشتر به سرطان­زايي مربوط مي شود توانايي آن براي صدمه زدن به DNA است. در افراد طبيعي DNA اي كه آسيب مي بيند معمولا توسط آنزيم­هاي ترميم كننده به حالت اول باز مي گردد ولي در بعضي از اختلالات اتوزومي مغلوب يك يا تعداد بيشتري از اين آنزيم­ها يا ناقص اند يا اصلا وجود ندارند و بيماران مبتلا به چنين اختلالاتي استعداد بيشتري براي دچار شدن به سرطان­هاي پوست دارند، به ويژه در جاهايي از پوستشان كه در معرض نور آفتاب است(2).

تعداد صفحه :95

قیمت : 14700 تومان

***

—-

:        ****       serderehi@gmail.com

جستجو در سایت : کلمه کلیدی خود را وارد نمایید :